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Science Advances│李汇华团队发现去泛素化酶调控心肌肥厚及心衰发生的新机制

  • 来源:必发365唯一官网 日期:2020-04-22
      2020年4月17日,必发365唯一官网李汇华教授团队在《Science Advances》杂志上发表了题为“The deubiquitinase UCHL1 regulates cardiac hypertrophy by stabilizing epidermal growth factor receptor”的研究论文。这项研究发现泛素羧基末端水解酶L1(UCHL1)通过去泛素化和稳定表皮生长因子受体(EGFR),促进心肌肥厚及心力衰竭的发生。首次揭示了UCHL1在心肌肥厚向心衰发生发展过程的作用及机制,为心衰的早期干预提供了新靶点。毕海连博士为第一完成人,李汇华教授为通讯作者。
      心力衰竭(心衰)是各种心脏病的终末阶段,5年存活率小于50%,仍无特效疗法。因此,阐明心衰发病的分子机制、发现新的干预靶点,对降低心衰患者的死亡率具有重要意义。
      病理性心肌肥厚是导致心衰的重要机制之一。泛素-蛋白酶体系统(UPS)是调节心肌细胞内蛋白质降解的主要途径。UPS主要包括泛素激活酶(E1)、泛素转运酶(E2)、泛素连接酶(E3)、26S蛋白酶体和去泛素化酶(DUB)。近些年,李汇华教授团体发现多种E3s和26S蛋白酶体在心肌重构和心衰中发挥重要的作用。DUBs作为泛素化过程的反向调节酶,可抑制蛋白质的泛素化和被蛋白酶体降解。但是,DUBs在心肌肥厚和心衰中的作用尚不清楚。
      在这项研究中,应用基因表达谱芯片对小鼠心肌肥厚过程中DUB表达谱进行了筛选,发现在53种DUBs中UCHL1的表达升高最显著。为了进一步研究UCHL1在心肌肥厚中的作用,在心肌细胞和小鼠心脏中敲低UCHL1表达,明显改善了激动剂或压力超负荷引起的心肌肥厚和心功能降低。相反,在心肌细胞和小鼠心脏中过表达UCHL1则加快心肌肥厚和心衰的发生。其作用的分子机制是UCHL1直接与EGFR相互作用,抑制EGFR泛素化和降解,并激活其下游信号通路(PI3K/AKT/ERK),导致心肌肥厚和心衰的发生。最后,应用UCHL1的抑制剂LDN-57444可显著改善或逆转心肌肥厚向心衰发展的过程(如下图所示)。这项研究揭示了UCHL1调节心衰发生的新机制,提示UCHL1可能作为干预心衰的一个新靶点。
      李汇华, 博士生导师,教育部长江学者特聘教授,国家杰出青年科学基金获得者,入选“国家百千万人才工程”并获得“有突出贡献中青年专家”、获得中国侨界创新人才贡献奖、享受国务院政府特殊津贴。长期从事心血管疾病(包括心衰、冠心病、高血压及心律失常等)发生发展的病理生理机制研究。主持国家科学基金杰出青年科学基金、重点及973计划等多个基金项目。以通讯作者/第一(共同)作者在国际一流刊物包括European Heart Journal、Circulation、JCI、Science Advances等上发表SCI论文130余篇。
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(稿件来源:学科建设与科研管理部  编辑:宣传与文化建设部  图片:学科建设与科研管理部)